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多肽螯合修饰

癌细胞表达或者过量表达某些特定的信号分子导致了可以靶向这些信号分子的多肽合成的发展。将多肽耦合到金属螯合剂(比如DOTA, NOTA等)上为癌症组织影像或者将癌细胞毒素运输到癌细胞上的疗法提供了一个有吸引力的途径。白细胞介素13信号分子alpha 2(IL13RA2)是一种在大多数恶性胶质瘤(GBMs)中会被过量表达，但是在正常细胞中不存在的信号分子。靶向结合这样的信号分子的配体或许可以提供一个治疗恶性胶质瘤(GBMs)的新途径。因为IL13RA2是内在化结合在IL13上，因此在将癌细胞毒素分子转运到恶性胶质瘤(GBMs)细胞上的疗法中，这个信号分子是一个有吸引力的目标。Peptide-1 linear (Pep-1L)已经被评估具有定向结合IL13RA2的能力，通过螯合修饰，Peptide-1 linear (Pep-1L)可以将细胞毒素Actinium-225, Ac-225运输到恶性胶质瘤(GBMs)细胞上。 鸿肽生物可以提供种类丰富的多肽螯合剂修饰。
常用螯合素的化学结构
常用螯合素列表

缩写

DOTA

NOTA

TETA

DTPA

IDA

CB-TE2A

DiAmSar

全称

1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid

1,4,7-triazacyclononane-N,N,N-triacetic acid

1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid

diethylenetriaminepentaacetic acid

Iminodiacetic acid

4,11-bis(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane

1,8-Diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6,6,6]-eicosane

补充阅读：PD-L1结合肽
一种叫做程序性细胞死亡配体(PD-L1)的免疫检查点蛋白是一种常用的癌症生物标志物，因为为了适应细胞毒素T-细胞的免疫反应，它在很多肿瘤细胞中都被过量表达。PD-L1和渗透到宿主免疫细胞程序细胞死亡蛋白1(PD-1)信号分子的结合触发了免疫抑制和免疫失活。正电子发射断层成像技术(PET)可以检测PD-L1的表达水平以及分布， 目前的免疫疗法依赖于采用一种非侵入性的放射标记的抗-PD-L1抗体来衡量人类肿瘤细胞中PD-L1的表达水平。然而放射标记的抗体偶联物的清除时间比较长，这个缺点限制了显影剂的注射量，增加了诊断时间。基于多肽的PET示踪剂跟蛋白比起来具有更小的分子量，清除效率更高。 Chatterjee和他的同事们假定，PD-L1结合多肽可以更有效迅速的检测到肿瘤细胞中PD-L1的表达水平。他们从PD-L1结合肽库选取了WL12来验证他们的假想。WL12在结构上具有几个特色，使它对蛋白酶的水解作用具有更强的抵抗力：(1) 大环化(硫醚键)，(2) N-甲基化氨基酸，(3) 引入非天然氨基酸。唯一一个位于鸟氨酸侧链的氨基为偶联可以标记64Cu放射标记的DOTA螯合素提供了相对容易的途径。
补充阅读：RGD-DOTA 多肽偶联物
细胞靶向肽(CTPs)的出现为靶向癌症细胞提供了一个有力的工具，这些癌症细胞过量表达某些可以识别并内化细胞靶向肽(CTPs)的受体蛋白。通过拮抗血管生成，抑制αvβ3整合素受体已经和肿瘤的预防以及减慢肿瘤测生长联系起来。RGD多肽，是一种可以结合αvβ3整合素受体的配体，RGD肽也因为其在肿瘤细胞再生已经新陈代谢规则的研究中的重要性而被广泛研究。Kessler和他的同事们开发了一种最有效且最具选择性的RGD序列，即：cyclo[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val] (c[RGDfV])。 在癌症早期的检查和诊断中，RGD肽和αvβ3整合素受体的结合被在PET检测中。在各种各样的癌细胞中，αvβ3整合素和MMP-2(一种矩阵金属蛋白酶)是处于同一个位置的，MMP-2的表达水品跟肿瘤的阶段，侵入力，转移密切相关。为了研究αvβ3整合素和MMP-2，Mebrahtu设计了RGD-DOTA偶联多肽，RGD-DOTA偶联多肽同时包含了整合素靶向和MMP-2底物部分。将多肽和DOTA偶联之后形成了PEG显影剂：cyclo(RGDfE)K-(DOTA)PLGVRY。为了形成放射-卤化作用，C端引入了酪氨酸，从而使多肽能够提供一个SPECT (single photon emission computed tomography) 信号。双重放射标记的多肽为癌细胞的同步影像已经监测癌细胞的病理生理活动提供了诊断工具。


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